L-DOPA
| L-DOPA | |
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| Nome IUPAC | |
| acido 2S-ammino-3-(3,4-diidrossifenil)propanoico | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C9H11NO4 |
| Massa molecolare (u) | 197,19 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 200-445-2 |
| Codice ATC | N04 |
| PubChem | 6047 e 6971033 |
| DrugBank | DBDB01235 |
| SMILES | C1=CC(=C(C=C1CC(C(=O)O)N)O)O |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Costante di dissociazione acida (pKa) a 298 K | 2,3; 8,7; 10,0; 11,8 |
| Temperatura di fusione | 276-278 °C (dec.) |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 30% |
| Metabolismo | DOPA decarbossilasi (AAAD) |
| Emivita | 0,75-1,50 ore |
| Escrezione | renale 70-80% |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| attenzione | |
| Frasi H | 302 - 315 - 319 - 335 |
| Consigli P | 261 - 305+351+338 [1] |
L'L-DOPA, o levodopa, è un amminoacido intermedio nella via biosintetica della dopamina.
In medicina è utilizzata per il trattamento della malattia di Parkinson e di alcuni parkinsonismi, per controllare i sintomi bradicinetici evidenti nella malattia ed è il farmaco più efficace per migliorare la qualità della vita nei pazienti con malattia di Parkinson idiopatica. L'L-DOPA rimane ancora il farmaco di scelta nella terapia antiparkinsoniana, sebbene sia possibile coadiuvarne l'attività con altri farmaci e ne siano ampiamente riconosciuti i limiti.
La dopamina e i neuroni dopaminergici controllano il centro del vomito, localizzato nel pavimento del IV ventricolo del tronco encefalico; lo stimolo del vomito e la nausea che talvolta si accompagnano alla somministrazione dell'L-DOPA possono essere attenuate mangiando dopo l'assunzione del farmaco.
Chimica
[modifica | modifica wikitesto]L'L-DOPA, ovvero la L-3,4-diidrossifenilalanina (in inglese DiOxyPhenylAlanine da cui l'acronimo), è un α-amminoacido non proteico, strutturalmente simile alla L-fenilalanina e, soprattutto, alla L-tirosina dalla quale deriva e con la quale condivide l'appartenenza alla serie sterica L di Fischer (comune a tutti i comuni amminoacidi proteici).
È una sostanza cristallina bianca, inodore, insapore e altofondente (276-278 °C),[2] che come gli altri amminoacidi esiste in forma zwitterionica (punto isoelettrico pI = 5,5). Come la maggior parte dei fenoli si ossida all'aria, specialmente se umida, colorandosi. È poco solubile in acqua e insolubile nei comuni solventi organici.
L'L-DOPA è otticamente attiva e levogira, [α]D13 = −13,1°.[2] Occorre tener presente che non c'è alcuna correlazione tra il segno (−) dell'attività ottica (da cui il nome levodopa) e la serie sterica di appartenenza (L).
L'L-DOPA è biosintetizzata per azione della tirosina idrossilasi sull'amminoacido L-tirosina. È il precursore d'importanti neurotrasmettitori catecolaminici, quali dopamina, noradrenalina (norepinefrina) e adrenalina (epinefrina). In particolare, la dopamina si forma per decarbossilazione enzimatica della L-DOPA.
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]L'L-DOPA viene somministrata per via orale e assorbita a livello intestinale da carrier per gli amminoacidi aromatici, per poi entrare nel circolo sistemico. In periferia esiste un enzima, la DOPA decarbossilasi (presente anche a livello centrale) che catalizza la trasformazione dell'L-DOPA in dopamina. Poiché la dopamina a livello periferico non ha effetti terapeutici, ma anzi è causa di spiacevoli effetti collaterali, si cerca d'inibire la dopa decarbossilasi periferica con la somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi, quali carbidopa e benserazide, in modo che possa essere maggiore la quantità di L-DOPA che giunge nel sistema nervoso centrale. Giunta nel cervello, l'L-DOPA viene captata dalle terminazioni dopaminergiche, dove, per azione di uno specifico carrier, penetra nei neuroni e viene trasformata in dopamina dalla dopa decarbossilasi. La dopamina prodotta, accumulata in vescicole sinaptiche, viene poi liberata nel vallo sinaptico per agire sui neuroni post-sinaptici ed esplicare il proprio effetto terapeutico.
Il sistema nervoso centrale non è però costituito unicamente da neuroni, ma sono presenti anche altre cellule, definite gliali, che hanno funzione trofica e di sostegno (sostanzialmente sorreggono fisicamente e metabolicamente i neuroni). Anche le cellule gliali posseggono la dopa decarbossilasi, ma, al contrario dei neuroni, non sono in grado d'immagazzinare la dopamina prodotta, che viene perciò immediatamente degradata. Quote rilevanti di L-DOPA sono perciò metabolizzate in dopamina dalle cellule gliali senza che se ne possa avere un beneficio terapeutico.
Al 2024, la combinazione di foslevodopa e foscarbidopa è somministrata in via sperimentale anche in modalità sottocutanea e continua tramite una piccola cannula inserita sottocute, collegata a una pompa di infusione regolabile. Ciò consente controllo stabile dei sintomi, inclusi quelli notturni, nei pazienti con Parkinson avanzato e fluttuazioni motorie[3] o per i quali non è indicato l'intervento chirurgico.[4][5]
Uso terapeutico
[modifica | modifica wikitesto]La malattia di Parkinson è causata dalla perdita di neuroni dopaminergici a livello della pars compacta della sostanza nera compatta del mesencefalo. La conseguente diminuzione di dopamina in questa area e lo squilibrio eccitatorio inibitorio che ne deriva sarebbe responsabile dei disturbi extrapiramidali tipici di chi è afflitto da tale patologia. La L-DOPA è utilizzata come profarmaco della dopamina nel trattamento del Parkinson, in quanto quest'ultima non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, mentre la L-DOPA, grazie a un sistema di trasporto di amminoacidi, riesce a entrare nel sistema nervoso centrale e una volta qui viene metabolizzata in dopamina, avvalendosi di un enzima (la DOPA decarbossilasi, sebbene studi recenti la denominano amminoacido aromatico decarbossilasi in quanto riconosce come substrato anche gli amminoacidi aromatici). Il presupposto clinico dell'uso dell'L-DOPA parte proprio dall'osservazione di una carenza di dopamina nella sostanza nera e non essendo utile la somministrazione di questa si adopera la L-DOPA per ripristinare i livelli di dopamina in questa zona. Nella pratica medica si somministrano circa 100 mg di L-DOPA e 25 di benserazide.
È importante evitare cibi ricchi di amminoacidi aromatici che diminuiscono l'assorbimento dell'L-DOPA
La sindrome maligna
[modifica | modifica wikitesto]La sospensione repentina di L-DOPA potrebbe scatenare la comparsa di sindrome maligna. Tale sindrome, simile alla sindrome neurolettica maligna, è caratterizzata da ipertermia, rigidità e aumentata concentrazione di creatin-fosfochinasi sierica; altri sintomi comprendono ipo/ipertensione, tachicardia, sudorazione, aumento degli enzimi epatici e leucocitosi. Nei pazienti in terapia dopaminergica la comparsa d'ipertermia (temperatura corporea > 38 °C) senza causa apparente, eventualmente associata a rigidità e stupor, potrebbe indicare sindrome maligna da interruzione del trattamento con L-DOPA[6]. La sindrome maligna può essere causata anche dalla sospensione di farmaci anti-parkinsoniani diversi dall'L-DOPA e dal fenomeno di wearing off (diminuzione dell'attività del farmaco dopo anni di terapia). Il trattamento della sindrome maligna prevede la somministrazione endovena di liquidi, l'abbassamento della temperatura corporea, il ricorso a farmaci dopaminergici quali L-DOPA e bromocriptina, a miorilassanti (dantrolene sodico) e antibiotici se presenti infezioni. Gravi complicanze della sindrome maligna sono rappresentate da rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e coagulazione intravascolare disseminata.[7]
Dopo 2-5 anni di terapia con L-DOPA è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing off, cioè una diminuzione dell'attività dell'L-DOPA dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopaminergici. Accanto a tale effetto si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività dell'L-DOPA causata da diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di L-DOPA; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della dopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.
Effetti collaterali: tra i più frequenti si possono evidenziare nausea (meno frequente se al farmaco si associa la carbidopa), vomito, inappetenza, anoressia, ipotensione ortostatica, aritmie, turbe psichiche e discinesie.
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ↑ Sigma Aldrich; rev. del 05.11.2012
- 1 2 Shun-ichi Yamada, Tozo Fujii e Takayuki Shioiri, Studies on Optically Active Amino Acids. III. Preparation of 3-(3, 4-Dihydroxyphenyl)-DL-, -D-, and -L-alanine, in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 10, n. 8, 1º gennaio 1962, pp. 693-697, DOI:10.1248/cpb.10.693. URL consultato il 2 dicembre 2015.
- ↑ Parkinson, la nuova rivoluzionaria terapia sottocutanea all'ospedale Sant'Anna, su QuiComo. URL consultato il 29 gennaio 2025.
- ↑ Trattamenti all'avanguardia contro il Parkinson per la prima volta somministrati a Pontedera, su PisaToday. URL consultato il 29 gennaio 2025 (archiviato il 29 gennaio 2025).
- ↑ Le oscillazioni motorie sono blocchi motori (peggioramento dei sintomi con irrigidimento, freezing del cammino, aumento del rischio di caduta) e/o discinesie (movimenti involontari eccessivi degli arti e/o del tronco, che disturbano l’esecuzione di movimenti volontari). Cfr. Redazione, Nuovi farmaci per contrastare il Parkinson: avviati i primi trattamenti con la terapia di combinazione a base di foslevodopa/fos, su Tvmedica, 23 gennaio 2025. URL consultato il 29 gennaio 2025.
- ↑ Ward C., J. Neurosci. Nurs., 2005, 37 (3), 160
- ↑ Ikebe S. et al., Parkinsonism Relat. Disord., 203, 9 Suppl. 1, S47
Bibliografia
[modifica | modifica wikitesto]- Parkinson e nutrizione, su lswn.it. URL consultato il 18 febbraio 2008 (archiviato dall'url originale il 30 dicembre 2007).
- Dizionario medico, su ok.corriere.it.
- (EN) L-DOPA: From a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent Historical review art, su biopsychiatry.com.
- (EN) Levodopa (L-Dopa), Kavita R. Gandhi; Abdolreza Saadabadi, 27 ottobre 2020, su ncbi.nlm.nih.gov.
Voci correlate
[modifica | modifica wikitesto]Altri progetti
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